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Epilepsia mioclônica severa da infância

Liberalesso PBN (1,2,3), Nascimento LF  (1), Klagenberg KF  (2),  Zeigelboim BS  (2), Jurkiewicz AL (2). Departamento de Neurologia Infantil do Hospital Pequeno Príncipe, Curitiba, PR, Brasil (1). Pós-graduação em Distúrbios da Comunicação da Universidade Tuiuti do Paraná, Curitiba, PR, Brasil (2). Laboratório de EEG Digital do Hospital da Cruz Vermelha Brasileira. Curitiba, PR, Brasil (3).

Resumo

A síndrome de Dravet ou epilepsia mioclônica severa da infância foi descrita por Charlotte Dravet em 1978 e foi classificada em 1989 entre as “epilepsias e síndromes epilépticas indeterminadas quanto a sua origem focal ou generalizada”. Muitos autores encontraram mutações no gene SCN1A decodificador dos canais de sódio voltagem-dependente e no gene GABRG2 na epilepsia mioclônica severa da infância. Estudos anatomopatológicos demonstraram microdisgenesias no córtex cerebral e no cerebelo. As crises iniciam no primeiro ano de vida e o primeiro tipo geralmente é a crise clônica (generalizada ou unilateral). Em muitos casos a primeira crise ocorre com febre. Estado de mal epiléptico com componente motor e o estado de obnubilação são freqüentes nestes pacientes. Posteriormente no curso da doença, as crises convulsivas podem ser focais ou generalizadas, clônicas, tônicas, mioclônicas, hemiclônicas, tônico-clônicas assimétricas e crises de ausência atípica. O EEG interictal é caracterizado por anormalidades multifocais com descargas epileptiformes focais e generalizadas. O tratamento é insatisfatório e o prognóstico é ruim. As drogas antiepilépticas mais utilizadas são o valproato de sódio e os benzodiazepínicos. Quando há predomínio de crises mioclônicas e de ausências atípicas etosuximida pode ajudar algumas crianças. Carbamazepina e lamotrigina são contra-indicadas nestes pacientes. Palavras-chave: epilepsia mioclônica severa da infância, síndrome de Dravet.

Abstract

The Dravet syndrome or severe myoclonic epilepsy in infancy was described by Charlotte Dravet in 1978 and was classified in 1989 under “epilepsies and syndromes undetermined as to whether they are focal or generalized”. Several authors found new mutations in the sodium-channel gene SCN1A and gene GABRG2 in severe myoclonic epilepsy in infancy. Anatomopathology studies showed microdysgenesis of cerebral cortex and cerebellum. Seizures begin during the first year of life and the first type generally is a clonic seizure (generalized or unilateral). In many cases the first seizure occurs with fever. Status epilepticus with motor component and obtundation status are frequent in these patients. Later in the course, the convulsive seizures can be focal or generalized, clonic, tonic, myoclonic, hemiclonic, asymmetric tonic-clonic and atypical absences. Interictal EEG is characterized by multifocal abnormalities, with focal and generalized epileptiform discharges. Treatment is unsatisfactory and neurologic prognosis is poor. The most useful antiepileptic drugs are sodium valproate and benzodiazepines. If occur predominance of myoclonic seizures and atypical absences ethosuximide can help some children. Carbamazepine and lamotrigine are contraindicated in these patients. After few years all patients are cognitively impaired and some presenting with severely mental and motor deterioration. Others present behavior disturbances including psychosis, autistic manifestations and hyperactivity. Key-words: severe myoclonic epilepsy in infancy, Dravet syndrome.

Resumen

El síndrome de Dravet o la epilepsia mioclónica severa de la infancia fue descrito por Charlotte Dravet en 1978 y clasificado en 1989 entre las "epilepsias y síndromes indeterminados cuanto su inicio focal o generalizado". Varios autores encontraron nuevas mutaciones en el gene SCN1A del canal de sodio y el gene GABRG2 en epilepsia mioclónica severa de la infancia. Los estudios de patología demostraron microdisgenesias de la corteza cerebral y del cerebelo. Las crisis epilépticas comienzan durante el primer año de la vida y el primer tipo es generalmente una crisi clonica (generalizado o unilateral). En muchos casos el primera crisi epiléptica ocurre con fiebre. El estado de mal epiléptico con el componente motor y el estado del obtundation son frecuentes en estos pacientes. Más adelante en el curso de la enfermedad, las crisis epilépticas pueden ser focales o generalizadas, con manifestaciones clónicas, tónicas, mioclónicas, hemiclónicas o ausencias anormales. Interictal EEG es caracterizado por anormalidades multifocales, con descargas epilépticas focales y generalizadas. El tratamiento es insatisfactorio y el pronóstico neurológico es pobre. Las drogas antiepilépticas más útiles son valproate del sodio y benzodiazepínicos. Si ocurre el predominio de la crisis de ausencia y crisis mioclónicas etosuximida puede ayudar a algunos niños. Carbamazepina y lamotrigina no son indicados en estos pacientes. Después de pocos años todos los pacientes presentan deterioro cognitivo y algunos presentan severa deterioración mental y motora. Otros presentan disturbios del comportamiento incluyendo psicosis, manifestaciones autísticas e hiperactividad. Palabra-clave: epilepsia mioclónica severa de la infancia, síndrome de Dravet.

Introdução:

As encefalopatias epilépticas correspondem a um grupo de doenças em que as funções cognitivas, motoras e sensoriais deterioram progressivamente em decorrência da atividade epiléptica freqüente. A semiologia das crises e os achados eletrencefalográficos dependem da idade de início das crises, podendo alterar-se com o crescimento. (1) As mioclonias estão intimamente relacionadas a diversos tipos de encefalopatias epilépticas e as epilepsias mioclônicas constituem um grupo heterogêneo de doenças, não totalmente compreendido, e em constante evolução. (2)

 

Mioclonia pode ser definida como um abalo súbito envolvendo os membros superiores, o tronco ou o segmento cefálico, decorrente de uma contração (mioclonia positiva) ou relaxamento muscular (mioclonia negativa) com duração geralmente inferior a 50 milisegundos. (2) As mioclonias podem ser isoladas ou repetidas em salvas, rítmicas ou arrítmicas, espontâneas, de ação ou reflexas, focais, multifocais, unilaterais ou generalizadas, de origem cortical, extrapiramidal, tronco-encefálica, cerebelar, medular ou periférica. As mioclonias ocorrem em diferentes contextos patológicos conforme a idade da criança. Nos recém nascidos, podem ocorrer na encefalopatia mioclônica neonatal, na encefalopatia epiléptica neonatal ou na síndrome da mioclonia benigna do sono. Nos lactentes, podem ocorrer no contexto da epilepsia mioclônica benigna da infância, na epilepsia mioclônica reflexa, epilepsia mioclônica infantil familiar, na síndrome de West em associação com os espasmos infantis e na síndrome de Lennox-Gastaut. No pré-escolar e no escolar pode ocorrer nas ausências com mioclonias palpebrais, na epilepsia mioclônico-astática e nas ausências mioclônicas. Na adolescência sua apresentação mais freqüente é na epilepsia mioclônica juvenil. (2)

A epilepsia mioclônica severa da infância (EMSI) foi inicialmente descrita por Charlotte Dravet em 1978 (3). Segundo a classificação da Liga Internacional Contra Epilepsia de 1989, está classificada entre as epilepsias e síndromes epilépticas indeterminadas, uma vez que contempla tanto crises de início focal como crises primariamente generalizadas. (4) Mais recentemente, tem-se utilizado a nomenclatura “epilepsia com polimorfismo de crises”, devido a inúmeros relatos de crianças com quadros semiológicos sugestivos de EMSI, mas sem a presença das mioclonias. (5) Alguns autores, particularmente os japoneses, referem-se à síndrome de Dravet sem mioclonias como “síndrome de Dravet atípica”. Mais recentemente, a EMSI tem sido considerada uma forma grave da epilepsia generalizada com crises convulsivas febris plus (GEFS+, do inglês “generalized epilepsy with febrile seizures plus”), havendo mutações gênicas comuns às duas entidades, além de famílias com indivíduos portadores de EMSI e GEFS+.

 

Considerada uma entidade rara na população geral sua incidência é estimada em 1:40.000. (6) Não há dados suficientemente confiáveis a respeito da incidência e prevalência da EMSI no Brasil. Provavelmente o maior número de casos relatados na população japonesa esteja relacionado ao ritual milenar dos “banhos de imersão em água quente”, considerado um fator potencialmente desencadeante de crises convulsivas febris em pacientes geneticamente predispostos a evoluírem com EMSI.

Esse artigo tem como objetivo revisar a literatura visando uma atualização do tema. Para tanto fizemos uso da base de dados MEDLINE entre os anos de 1966 e 2008 e utilizamos como termos de busca “epileptic encephalopathy”, “myoclonic epilepsy”, “Dravet syndrome”, “myoclonic seizures”, “channelopaties”, “refractory epilepsy”, “antiepileptic drugs”, “genetic etiology”.

Etiologia:

A EMSI não está especificamente associada a nenhuma alteração estrutural do córtex cerebral, embora estudos de neuroimagem possam, após alguns meses do início das crises, demonstrar sinais de atrofia cortical e sub-cortical. Em 1990, Renier e Renkawek (7), em um estudo anatomopatológico do córtex cerebral de um menino de dezenove meses de vida com EMSI, relataram disgenesias microscópicas no córtex cerebral e no cerebelo. Contudo, como esses achados não se repetiram de forma consistente, a maior probabilidade é que a síndrome tenha causa genética ainda não completamente conhecida. A presença de história familiar de epilepsia ou crises convulsivas febris em 15 a 25% dos pacientes e a ocorrência de casos em gêmeos monozigóticos e dizigóticos reforça a possibilidade da etiologia de natureza genética. (8)

Estudos de biologia molecular permitiram nos últimos anos a identificação de diversas mutações gênicas implicadas em síndromes genéticas. Mutações em genes decodificadores dos canais de sódio (SCN1A) (9) estão presentes em um terço dos indivíduos com EMSI. Os canais de sódio voltagem-dependente (CSVD) são fundamentais na formação e na propagação dos potenciais de ação no córtex cerebral. Embora conhecidos há muitos anos, só recentemente tem-se identificado a importância dos CSVD na fisiopatologia de algumas síndromes epilépticas idiopáticas. Beneski e Caterrall (9) utilizando um derivado foto-reativo de uma toxina encontrada no veneno de escorpiões identificaram a subunidade “α” e a subunidade “β1” destes canais.

Com a evolução da biologia molecular foi possível a identificação de diversas outras subunidades. Atualmente, sabe-se que os CSVD correspondem a um grande poro transmembrana composto por uma subunidade principal, a subunidade “α” associada às subunidades auxiliares “β1, β2 e β3”. Os CSVD são estruturas extremamente complexas, sendo a subunidade “α” composta por quatro domínios homólogos e diversos segmentos transmembrana. O conhecimento da fisiologia desses canais representou um passo fundamental para a compreensão de diversos mecanismos epileptogênicos e para o entendimento do mecanismo de ação de determinadas drogas antiepilépticas como a carbamazepina e a lamotrigina. (10)

Korff et al. (11) avaliaram retrospectivamente dezesseis pacientes com EMSI, sendo que 6 dos 7 pacientes testados apresentavam mutações no gene SCN1A. Embora o envolvimento do gene SCN1A seja o mais freqüente, mutações em outros genes vêm sendo descritas nos últimos anos. Mutações no gene GABRG2 foram identificadas em crianças com EMSI e em portadores e familiares de indivíduos com GEFS+. (13) A análise genética em um grupo de quatorze adulta portadores de EMSI demonstrou a presença de mutações em SCN1A em dez pacientes e mutações em GABRG2 em um. (14) Em um grande estudo genético realizado com portadores de EMSI, Nabbout et al. (15) avaliaram noventa e três indivíduos e relataram vinte e nove mutações diferentes envolvendo os genes decodificadores dos canais de sódio.  Nesse grupo de pacientes, todos os casos foram esporádicos, sugerindo um mecanismo um padrão complexo de transmissão.

Diagnóstico:

As mioclonias positivas  podem ser classificadas, segundo sua origem, em centrais e periféricas. As mioclonias centrais, cuja fisiopatologia corresponde a uma hiperpolarização sincronizada localizada no córtex cerebral, são comumente denominadas mioclonias epilépticas. O termo “epilepsias mioclônicas” engloba um grupo heterogêneo de síndromes epilépticas, muitas delas de evolução desfavorável e que apresentam como característica comum a presença de crises mioclônicas e, muito freqüentemente, comprometimento do desenvolvimento neuropsicomotor. Embora na maioria das síndromes epilépticas as mioclonias manifestem-se de forma espontânea e recorrente, elas podem ser precipitadas por fatores desencadeantes como estímulos luminosos, leitura e praxias. (2) Na EMSI as crises mioclônicas podem ocorrer de forma espontânea ou, muito freqüentemente, serem desencadeadas pela hipertermia.

As crises epilépticas tem início durante o primeiro ano de vida em um momento no qual o desenvolvimento neuropsicomotor ainda encontra-se normal. Embora a semiologia inicial das crises possa variar de uma criança para outra, as primeiras crises geralmente são clônicas generalizadas ou clônicas restritas a um dimídio corporal. A presença de febre desencadeando a primeira crise clônica é tão freqüente que pode ser considerada característica da EMSI. Parte considerável das primeiras crises clônicas febris podem evoluir para estado de mal epiléptico febril, ocasionalmente de longa duração. (16)

Após um período variável de tempo clinicamente caracterizado por freqüentes recorrências de crises febris, surgem as crises mioclônicas generalizadas, ora com predomínio axial ora com predomínio apendicular. As mioclonias podem iniciar na porção distal dos membros superiores, evoluindo para tronco e segmento cervical e seguindo-se queda ao solo. Mioclonias de menor intensidade nos membros superiores e as mioclonias faciais são freqüentes ocorrendo diversas vezes ao dia, em salvas ou isoladamente. Após poucos meses do aparecimento das mioclonias, têm início as crises de ausência atípica, muito recorrentes e de curta duração. As crises de ausência atípica podem recorrer dezenas até centenas de vezes ao dia.  Em diversas síndromes epilépticas, incluindo a EMSI, o termo “estado de obnubilação” é utilizado para descrever o estado de mal epiléptico não convulsivo do tipo ausência atípica. O estado de obnubilação pode evoluir para resolução espontânea, pode ser abortado pelo uso de benzodiazepínicos ou pode evoluir para crises generalizadas com manifestações motoras, como a crise tônico-clônica generalizada. (16)

Após o aparecimento das crises febris, das crises mioclônicas e das crises de ausência atípica, instala-se o característico polimorfismo de crises epilépticas ora com início generalizado ora com início claramente focal. É interessante ressaltarmos que mesmo as crises focais podem apresentar diferentes topografias de início ictal, algumas vezes comprometendo os membros superiores e outras os membros inferiores e ora com manifestações restritas ao segmento cefálico. Algumas crises podem permanecer focais enquanto outras sofrem generalização secundária precoce. Estudos realizados através de vídeo-monitorização eletrencefalográfica demonstraram a coexistência de crises tônicas (focais e generalizadas), clônicas (focais e generalizadas), tônico-clônica generalizadas, mioclônicas, crises autonômicas, crises parciais simples e parciais complexas (com e sem generalização secundária) e crises atônicas. (16)

Meses após o aparecimento das crises epilépticas, o desenvolvimento neuropsicomotor sofre estagnação. Com o surgimento das crises polimórficas, torna-se evidente a regressão psicomotora e já durante o segundo ano de vida é possível constatar os primeiros sinais de ataxia, hipotonia e a síndrome de liberação piramidal. Evolutivamente, sinais de comprometimento cognitivo torna-se cada vez mais evidentes, passando a família a referir diminuição do contato e da interação social. Nas fases iniciais da regressão psicomotora é freqüente a associação com distúrbios comportamentais, agressividade, hiperatividade e agitação psicomotora. Distúrbios de sono, principalmente insônia a agitação noturna, também podem acompanhar o quadro de regressão cognitiva.

Wolff et al. (17), com o objetivo de estabelecer a história natural da doença acompanharam, através de testes neuropsicológicos, vinte crianças portadoras de EMSI com idade entre onze meses e dezesseis anos. Os autores demonstraram que: (a) entre 1 e 4 anos a estagnação do desenvolvimento motor e cognitivo é acompanhada por manifestações autistas e comportamento hiperativo; (b) que a linguagem verbal habitualmente é mais preservada que as funções visuo-espaciais; (c) que após os 4 anos de vida o perfil cognitivo sofre estabilização, permanecendo em níveis sempre abaixo no normal e (d) que há relação entre a freqüência de crises (acima de 5 crises ao mês) e a severidade do distúrbio comportamental e cognitivo

Caraballo e Fejerman (18), em um estudo recentemente publicado, avaliaram por um período médio de dez anos os aspectos clínicos, eletrográficos e terapêuticos em cinqüenta e três crianças com EMSI. Em todos os pacientes as manifestações clínicas tiveram início no primeiro ano de vida, as mioclonias foram observadas em mais de setenta por cento dos casos e deficiência mental em cem por cento. A resistência às drogas antiepilépticas foi a regra e a dieta cetogênica foi parcialmente eficaz em treze casos.

Poucos estudos avaliam prospectivamente o curso clínico de pacientes com EMSI. Em um estudo no qual foram avaliados adultos com EMSI, Jansen et al. (14) relataram quatorze indivíduos com idade entre dezoito e quarenta e sete anos com epilepsia clinicamente refratária e deficiência mental em graus variados. Neste grupo, as crises tiveram início entre três e onze meses de vida, sendo que todos apresentaram em algum momento crises tônico-clônica generalizadas, 6 tiveram crises atônicas, 8 crises parciais complexas, 11 crises de ausência atípica e 12 crises mioclônicas. As crises mais freqüentemente observadas após a adolescência foram as crises tônico-clônica generalizadas.

A suspeita clínica é corroborada através dos achados eletrencefalográficos. As anormalidades eletrencefalográficas interictais e ictais são dinâmicas nesta síndrome e dependem do tipo de crise predominante naquele determinado momento de evolução da doença. No início das manifestações clínicas a atividade de base não costuma ser afetada, permanecendo normal nos meses inicias da doença. Geralmente a partir do segundo ano de vida, surgem descargas generalizadas do tipo espícula-onda e paroxismos epileptiformes focais (descargas de espícula, polispícula, onda aguda) ou multifocais (focos em mais de 3 topografias independentes). (1,16) Nos períodos de predomínio das crises mioclônicas o EEG é caracterizado por descargas de espículas, polispículas, espícula-onda e polispícula-onda, ora generalizadas ora com acentuações focais, de morfologia muitas vezes irregular. As descargas são claramente ativadas pelo sono fase 1 (sonolência), pelo sono fase 2 (sono leve) e pela fotostimulação intermitente. Após seis meses a um ano do início das crises, a atividade elétrica cerebral passa a sofrer um gradativo e progressivo processo de desorganização e alentecimento em ambos os hemisférios cerebrais. Em diferentes momentos da evolução da doença as descargas de espícula, polispícula e polispícula-onda generalizadas podem ser mescladas com paroxismos epileptiformes com morfologia de onda aguda focal. Este polimorfismo de descargas também corrobora o diagnóstico clínico de EMSI. (16)

Diagnóstico diferencial:

Crises convulsivas febris benignas da infância: por comprometer crianças previamente hígidas quanto ao desenvolvimento neuropsicomotor e, geralmente, no primeiro ano de vida, o diagnóstico diferencial estabelece-se inicialmente com as convulsões febris benignas da infância. O surgimento das crises epilépticas afebris, a presença de crises mioclônicas e o surgimento precoce de alterações eletrencefalográficas permitem a diferenciação com certa facilidade.

Síndrome de Lennox-Gastaut: embora também corresponda a uma encefalopatia epiléptica com polimorfismo de crises, tem início mais tardio e seu padrão eletrencefalográfico patognomônico de espícula-onda lenta (freqüência inferior a 3 Hz) em projeção generalizada permite o fácil diagnóstico diferencial com a EMSI. A presença do ritmo recrutante epiléptico e das crises tônicas durante o sono noturno também permitem o diagnóstico de Síndrome de Lennox-Gastaut.

Epilepsia mioclônico-astática (síndrome de Doose): inicialmente, este corresponde a um dos diagnósticos diferenciais mais complexos. Contudo, o surgimento das crises de queda ao solo secundárias à atonia generalizada após salvas de mioclonias e o aparecimento do clássico ritmo “teta de Doose” permitem a diferenciação dessas duas entidades.

Epilepsias mioclônicas progressivas: ambas as entidades, EMSI e epilepsias mioclônicas progressivas cursam, inicialmente, com semiologia ictal semelhante, além de evoluírem com deterioro cognitivo e motor.  Outro aspecto que dificulta o diagnóstico diferencial entre as entidades é o fato de que as manifestações clínicas de diversas epilepsias mioclônicas progressivas tem início já no primeiro ano de vida coincidindo com o período de início das crises na EMSI. (16,19)

Tratamento:

Diversas séries prospectivas demonstram que o tratamento medicamentoso da EMSI é pouco eficaz no controle das crises epilépticas tanto na fase aguda como a longo prazo.

Valproato de sódio e benzodiazepínicos: habitualmente em associação, são as drogas mais utilizadas por seu amplo espectro de ação, sendo consideradas drogas de primeira linha no tratamento da EMSI. O ácido valpróico dissocia-se no íon valproato no trato gastrintestinal e exerce seu efeito antiepiléptico através da potencialização da atividade Gabaérgica no córtex cerebral, aumentando a produção e liberação do ácido gamaaminobutírico (GABA) através da ativação da enzima glutâmica descarboxilase e da inibição das enzimas GABA-amino-transferase e succinato semi-aldeído desidrogenase. Além do aumento da atividade cortical inibitória mediada pelo GABA, o valproato de sódio age através do bloqueio dos receptores NMDA reduzindo a atividade excitatória glutamatérgica. O clobazam é o derivado benzodiazepínico mais utilizado no tratamento de pacientes com EMSI. Embora seus mecanismos de ação não sejam totalmente conhecidos, sua interação com receptores específicos no córtex cerebral desencadeiam aumento da atividade Gabaérgica. (16)

Etossuximida: durante períodos com predomínio das crises de ausência a associação de etossuximida pode otimizar o controle das crises. Contudo, essa droga tem especificidade para crises de ausência não sendo, teoricamente, eficaz contra outros tipos de crises epilépticas. (16)

Brometo: uma das mais antigas drogas antiepilépticas conhecidas, vem mostrando efeitos promissores no controle de crises em epilepsias refratárias. Ogumi et al. (20) avaliando o efeito do brometo de potássio na EMSI, acompanharam vinte e duas crianças, onze com a forma clássica e onze com a forma variante (sem mioclonias). Após uma média de 19,7 meses do uso do brometo, 36% dos pacientes com crises tônico-clônicas generalizadas tinha apresentado acentuada redução na freqüência das crises e 41% uma redução moderada. Das crianças com crises parciais, 57% tiveram diminuição modera e um paciente com crises mioclônicas apresentou agravamento do quadro.

Carbamazepina e lamotrigina: diversos autores relatam aumento na freqüência e intensidade das crises após administração de carbamazepina e/ou lamotrigina. Guerrini et al. (21) avaliaram vinte e um pacientes com EMSI em tratamento com lamotrigina, sendo vinte em politerapia e um em monoterapia. Durante o período de administração da lamotrigina os familiares foram orientados a anotar diariamente a freqüência e a descrever os tipos de crises. Ao final do estudo, concluiu-se que a lamotrigina havia piorado a síndrome epiléptica em 80% das crianças, não alterado a freqüência e intensidade das crises em 14,3% e provocado o surgimento de novos tipos de crises em 14,3% dos pacientes. As crises clônicas unilaterais, clônicas generalizadas e tônico-clônicas generalizadas aumentaram em 20% das crianças, as crises mioclônicas em 33%, sendo que uma criança apresentou um primeiro episódio de crise mioclônica após o início da lamotrigina.

Topiramato: mais recentemente, o topiramato tem-se mostrado eficaz como droga de adição na EMSI. Sendo considerado uma droga antiepiléptica de largo espectro de ação, tem como principais mecanismos de ação o aumento da neurotransmissão mediada pelo GABA, redução da neurotransmissão glutamatérgica através do antagonismo aos receptores corticais de glutamato e o bloqueio dos canais de sódio. (16,22)

Stiripentol: é uma droga antiepiléptica recentemente desenvolvida, ainda não disponível comercialmente no Brasil e com a qual não há grande experiência clínica. Entre seus mecanismos de ação estão o aumento da neurotransmissão inibitória mediada pelo ácido gama-aminobutírico (modelos experimentais) e a inibição do citocromo P450 - CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C19 - (humanos epilépticos). Embora o stiripentol não tenha se mostrado eficaz nas síndromes epilépticas clinicamente refratárias em adultos, parece ser eficaz na EMSI como droga de adição quando em associação com o valproato de sódio e clobazam. (23) Kröll-Seger et al. (24) avaliaram a eficácia do topiramato em associação com stiripentol em pacientes portadores de EMSI, constatando redução de mais de 50% na freqüência das crises tônico-clônica generalizadas e nos episódios de estado de mal epiléptico em 78% dos pacientes, enquanto 8% dos paciente apresentaram aumento de mais de 50% na freqüência das crises. Dezessete por cento dos pacientes permaneceram pelo menos 4 meses com controle completo de crises durante a associação de topiramato e stiripentol. Os autores concluíram que estas drogas podem ser utilizadas em associação com segurança, sem a necessidade de ajustes adicionais de dose.

Neurocirurgia: nos últimos anos diversos procedimentos neurocirúrgicos vêm sendo utilizados em casos selecionados de epilepsias clinicamente refratárias e encefalopatias epilépticas, particularmente naquelas de maior morbidade com crises de queda ao solo (tônicas, atônicas ou mioclônicas), destacando-se a abordagem dos núcleos talâmicos, do núcleo caudado e do cerebelo. Há relatos esporádicos na literatura de resultados satisfatórios, inclusive em pacientes com EMSI. (25) Contudo, não há estudos demonstrando a eficácia a longo prazo destes procedimentos em um número suficiente de pacientes que permita sua indicação segura em crianças portadoras de epilepsias clinicamente intratáveis em nosso meio. (25)

Mesmo com tratamento medicamentoso apropriado o prognóstico é desfavorável. As crises convulsivas dimidiadas tendem a desaparecer na evolução e as mioclonias tendem a diminuir em freqüência e intensidade. As crises tônico-clônicas generalizadas tornam-se as mais freqüentes, passam a predominar durante o sono noturno e continuam sendo precipitadas pela febre até na fase adulta. O comprometimento cognitivo é a regra, sendo que mais da metade das crianças apresenta deficiência mental moderada a severa após os cinco anos de idade. Distúrbios comportamentais e psiquiátricos também podem estar presentes, incluindo a hiperatividade, dificuldade de socialização e psicose. A mortalidade aproxima-se de 20% até a segunda infância, sendo as principais causas os acidentes com queda ao solo, geralmente provocados pelas crises atônicas, tônicas e mioclônicas, morte durante estado de mal epiléptico e morte súbita de natureza incerta. (2,8,16,26)

 

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